Framtiden för medicin är personliga metoder för selektiv påverkan på individuella cellsystem som är ansvariga för utvecklingen och förloppet av en viss sjukdom. Huvudklassen av terapeutiska mål i detta fall är cellmembranproteiner som strukturer som är ansvariga för att tillhandahålla direkt signalöverföring till cellen. Redan idag påverkar nästan hälften av läkemedlen cellmembranen och det kommer bara att bli fler i framtiden. Den här artikeln ägnas åt bekantskap med membranproteiners biologiska roll.
Struktur och funktion av cellmembranet
Från skolkursen minns många strukturen av kroppens strukturella enhet - cellen. En speciell plats i strukturen av en levande cell spelas av plasmalemma (membran), som skiljer det intracellulära utrymmet från dess omgivning. Dess huvudsakliga funktion är alltså att skapa en barriär mellan det cellulära innehållet och det extracellulära utrymmet. Men detta är inte plasmalemmas enda funktion. Bland andra membranfunktioner relaterade tillförst och främst med membranproteiner, utsöndrar:
- Skyddande (binder antigener och förhindrar att de tränger in i cellen).
- Transport (säkerställer utbyte av ämnen mellan cellen och miljön).
- Signal (inbyggda receptorproteinkomplex ger cellirritation och dess svar på olika yttre påverkan).
- Energi - omvandling av olika former av energi: mekanisk (flageller och flimmerhår), elektrisk (nervimpuls) och kemisk (syntes av adenosintrifosforsyramolekyler).
- Kontakt (ger kommunikation mellan celler med hjälp av desmosomer och plasmodesmata, såväl som veck och utväxter av plasmolemma).
Membranstruktur
Cellmembranet är ett dubbelt lager av lipider. Dubbelskiktet bildas på grund av närvaron i lipidmolekylen av två delar med olika egenskaper - en hydrofil och en hydrofob sektion. Det yttre lagret av membranen bildas av polära "huvuden" med hydrofila egenskaper, och de hydrofoba "svansarna" av lipider vänds inuti dubbelskiktet. Förutom lipider inkluderar strukturen av membran proteiner. 1972, amerikanska mikrobiologer S. D. Singer (S. Jonathan Singer) och G. L. Nicholson (Garth L. Nicolson) föreslog en vätske-mosaikmodell av membranets struktur, enligt vilken membranproteiner "flyter" i lipiddubbelskiktet. Denna modell kompletterades av den tyske biologen Kai Simons (1997) när det gäller bildandet av vissa, tätare regioner med associerade proteiner (lipidflottar) som driver fritt i membrandubbelskiktet.
Spatial struktur av membranproteiner
I olika celler är förhållandet mellan lipider och proteiner olika (från 25 till 75 % av proteinerna i termer av torrvikt), och de är ojämnt placerade. Efter plats kan proteiner vara:
- Integral (transmembran) - inbyggd i membranet. Samtidigt penetrerar de membranet, ibland upprepade gånger. Deras extracellulära regioner bär ofta oligosackaridkedjor och bildar glykoproteinkluster.
- Perifer - ligger huvudsakligen på insidan av membranen. Kommunikation med membranlipider tillhandahålls av reversibla vätebindningar.
- Förankrad - huvudsakligen placerad på utsidan av cellen och "ankaret" som håller dem på ytan är en lipidmolekyl nedsänkt i dubbelskiktet.
Funktionalitet och ansvar
Membranproteiners biologiska roll är varierande och beror på deras struktur och placering. De inkluderar receptorproteiner, kanalproteiner (joniska och poriner), transportörer, motorer och strukturella proteinkluster. Alla typer av membranproteinreceptorer, som svar på varje påverkan, ändrar sin rumsliga struktur och bildar cellens svar. Till exempel reglerar insulinreceptorn inträdet av glukos i cellen, och rhodopsin i de känsliga cellerna i synorganet utlöser en kaskad av reaktioner som leder till uppkomsten av en nervimpuls. Membranproteinkanalernas roll är att transportera joner och upprätthålla skillnaden i deras koncentrationer (gradient) mellan den inre och yttre miljön. Till exempel,natrium-kaliumpumpar tillhandahåller utbyte av motsvarande joner och aktiv transport av ämnen. Poriner - genom proteiner - är involverade i överföringen av vattenmolekyler, transportörer - i överföringen av vissa ämnen mot en koncentrationsgradient. I bakterier och protozoer tillhandahålls flagellas rörelse av molekylära proteinmotorer. Strukturella membranproteiner stödjer själva membranet och säkerställer interaktionen mellan andra plasmamembranproteiner.
Membranproteiner, proteinmembran
Membranet är en dynamisk och mycket aktiv miljö, och inte en inert matris för de proteiner som finns och arbetar i den. Det påverkar avsevärt arbetet med membranproteiner, och lipidflottar, som rör sig, bildar nya associativa bindningar av proteinmolekyler. Många proteiner fungerar helt enkelt inte utan partners, och deras intermolekylära interaktion tillhandahålls av arten av lipidskiktet av membran, vars strukturella organisation i sin tur beror på strukturella proteiner. Störningar i denna känsliga mekanism av interaktion och ömsesidigt beroende leder till dysfunktion av membranproteiner och ett antal sjukdomar, såsom diabetes och maligna tumörer.
Strukturell organisation
Moderne idéer om strukturen och strukturen hos membranproteiner bygger på att i den perifera membrandelen består de flesta av dem sällan av en, oftare av flera associerade oligomeriserande alfa-helixar. Dessutom är det denna struktur som är nyckeln till funktionens prestanda. Det är dock klassificeringen av proteiner efter typstrukturer kan ge många fler överraskningar. Av mer än hundra beskrivna proteiner är det mest studerade membranproteinet vad gäller typen av oligomerisering glykoforin A (erytrocytprotein). För transmembranproteiner ser situationen mer komplicerad ut - endast ett protein har beskrivits (bakteriers fotosyntetiska reaktionscentrum - bakteriohodopsin). Med tanke på den höga molekylvikten hos membranproteiner (10-240 tusen d alton) har molekylärbiologer ett brett forskningsfält.
Cellsignalsystem
Bland alla proteiner i plasmamembranet hör en speciell plats till receptorproteiner. Det är de som reglerar vilka signaler som kommer in i cellen och vilka som inte gör det. I alla flercelliga och vissa bakterier överförs information genom speciella molekyler (signal). Bland dessa signalämnen finns hormoner (proteiner som utsöndras speciellt av celler), icke-proteinformationer och individuella joner. Den senare kan frigöras när närliggande celler skadas och utlöser en kaskad av reaktioner i form av ett smärtsyndrom, kroppens huvudsakliga försvarsmekanism.
Mål för farmakologi
Det är membranproteiner som är huvudmålen för farmakologi, eftersom de är de punkter genom vilka de flesta signaler passerar. "Inriktning" på ett läkemedel, säkerställa dess höga selektivitet - detta är huvuduppgiften för att skapa ett farmakologiskt medel. En selektiv effekt på endast en specifik typ eller till och med en subtyp av receptorn är en effekt på endast en typ av kroppsceller. En sådan selektivexponering kan till exempel skilja tumörceller från normala.
Framtidens droger
Egenskaper och egenskaper hos membranproteiner används redan vid skapandet av nya generationens läkemedel. Dessa teknologier är baserade på skapandet av modulära farmakologiska strukturer från flera molekyler eller nanopartiklar "tvärbundna" med varandra. Den "inriktade" delen känner igen vissa receptorproteiner på cellmembranet (till exempel de som är associerade med utvecklingen av onkologiska sjukdomar). Till denna del läggs ett membranförstörande medel eller en blockerare i processerna för proteinproduktion i cellen. Att utveckla apoptos (programmet för ens egen död) eller en annan mekanism för kaskaden av intracellulära transformationer leder till det önskade resultatet av exponering för ett farmakologiskt medel. Som ett resultat har vi ett läkemedel med ett minimum av biverkningar. De första sådana cancerbekämpande läkemedlen är redan i kliniska prövningar och kommer snart att bli mycket effektiva terapier.
Strukturell genomik
Modern vetenskap om proteinmolekyler går allt mer över till informationsteknologi. En omfattande forskningsväg - att studera och beskriva allt som kan lagras i datoriserade databaser och sedan leta efter sätt att tillämpa denna kunskap - detta är målet för moderna molekylärbiologer. För bara femton år sedan startade det globala mänskliga genomprojektet, och vi har redan en sekvenserad karta över mänskliga gener. Det andra projektet, som syftar till att definieraden rumsliga strukturen för alla "nyckelproteiner" - strukturell genomik - är fortfarande långt ifrån komplett. Den rumsliga strukturen har hittills endast bestämts för 60 000 av mer än fem miljoner mänskliga proteiner. Och medan forskare har odlat enbart lysande smågrisar och köldresistenta tomater med laxgenen, förblir strukturell genomikteknik ett stadium av vetenskaplig kunskap, vars praktiska tillämpning inte kommer att vänta på sig.
