Fenotiazinderivat är en av de viktigaste grupperna av läkemedel inom modern farmakologi, som används vid behandling av psykiska störningar och andra patologier. Upptäckten av neuroleptiska och antipsykotiska effekter gjordes av en slump under utvecklingen av antiallergiska läkemedel. Förutom de grundläggande egenskaperna kännetecknas de av ett brett spektrum av effekter på människokroppen, vilket till stor del beror på föreningarnas kemiska struktur.
Allmän beskrivning
Fenotiazinderivat är huvudrepresentanterna för moderna antipsykotika. Fenotiazin, från vilken substanserna i denna farmakologiska grupp syntetiseras, användes tidigare i medicin som ett anthelmintiskt och antiseptiskt läkemedel, men för närvarande har det förlorat sin betydelse. Nu används det i jordbruket som ett insekticid och anthelmintisk medel. Detta ämne har varken psykotiska eller neurotropa egenskaper.
1945 fann franska forskare att när N-dialkylaminoalkylradikaler införs i dess formeldu kan få föreningar med antipsykotisk aktivitet.
I allmänhet kan den kemiska strukturen hos neuroleptiska derivat representeras enligt följande:
Farmakologisk åtgärd
Bland fenotiazinderivat har läkemedel erhållits som har följande effekt:
- antihistamin;
- kramplösande;
- antipsykotiskt medel;
- lugnande medel;
- antidepressiv;
- hypotermisk (minskning av kroppstemperaturen);
- antiarytmisk;
- vasodilaterande;
- antiemetic;
- öka aktiviteten hos andra droger: smärtstillande, antikonvulsiva och sömntabletter.
På grund av den lugnande effektens milda karaktär kallas sådana droger lugnande medel (från latin tran-quillns - tyst, lugn). Med utvecklingen av denna grupps medel har läkare möjlighet att ingripa i en persons mentala processer. Den huvudsakliga mekanismen för deras verkan är att blockera effekten av adrenalin på den retikulära bildningen av hjärnan. Hypofys-binjurebarksystemet är involverat i denna process.
Den första mycket använda drogen var Aminazin. 10 år efter mottagandet användes den redan av cirka 50 miljoner människor. Tot alt har omkring 5000 fenotiazinderivat syntetiserats. Av dessa används ett fyrtiotal aktivt i terapeutisk praktik.
Användningsområde för neuroleptika - fenotiazinderivat
Antipsykotiska läkemedel används för följande sjukdomar:
- Psykiska störningar: schizofreni; neurasteni; delirium, hallucinationer; neuroser; sömnlöshet; ångest och rädsla; känslomässig spänning; ökad excitabilitet; delirium tremens och andra.
- Vestibulära störningar.
- Kirurgi: som kombinerad generell anestesi.
Vissa läkemedel har en mer uttalad antipsykotisk egenskap, medan andra är aktiva antipsykotika. Fenotiazinderivat av de alifatiska och piperazinserierna kombinerar antipsykotisk aktivitet (eliminering av delirium, automatism) och en lugnande effekt.
Fysiska och kemiska egenskaper
De huvudsakliga egenskaperna hos dessa föreningar är:
- Utseende - Vita kristallina pulver (vissa krämiga), luktfria.
- Hygroskopicitet (absorbera fukt från luften).
- God löslighet i vatten, alkoholer, kloroform. Föreningarna är olösliga i eter och bensen.
- Snabb oxidation. I detta fall kan en radikal delas av, sulfoxider, salpetersyra och andra ämnen bildas. Processen påskyndas av ljusets verkan. Inom kemin används svavelsyra, kaliumbromat eller jodat, bromvatten, väteperoxid, kloramin och andra reagens för att oxidera dessa föreningar.
- Oxidationsprodukter av derivat löser sig väl iorganiska lösningsmedel. De är målade i ljusa färger (röd-rosa, gul-rosa, lila). Denna egenskap används för att detektera och kvantifiera fenotiazinläkemedel samt deras metaboliter i olika kroppsvätskor.
- Manifestation av grundläggande egenskaper. När de reagerar med syror bildar de s alter som har samma löslighetsegenskaper.
- I ljuset kan dessa ämnen och deras lösningar få en rosa färg.
Fenotiazinderivat förekommer inte i naturen. De erhålls syntetiskt genom extraktion med organiska lösningsmedel från alkaliska vattenlösningar. Läkemedel förvaras på en torr, mörk plats, tätt tillsluten (för att skydda mot oxidation).
Farmakokinetik
Neuroleptika, fenotiazinderivat, absorberas i blodet främst i tarmarna. Eftersom de är hydrofoba till sin natur, underlättar detta deras interaktion med proteiner. De är huvudsakligen lokaliserade i hjärnan, levern och njurarna.
Utsöndringen av fenotiazinderivat sker i urinen och delvis i avföringen. I urinen upptäcks de främst i form av metaboliter, som kan vara flera dussin typer när man tar läkemedlet. Den biologiska omvandlingen av dessa ämnen i människokroppen sker enligt följande huvudreaktioner:
- oxidation, bildning av sulfoxider, sulfoner;
- demetylering;
- aromatisk hydroxylering.
Toxicology
Liksom med andra psykofarmaka, manifesteras biverkningar och toxiska effekter också i fentiazinderivat. Inom toxikologisk kemi beskrivs ett stort antal förgiftningar, som ofta uppstår i kombination med andra läkemedel (antibiotika, insulin, barbiturater och andra). Att ta dessa läkemedel i stora doser kan vara dödligt.
Dessa ämnen kan ansamlas i människokroppen. Terapeutiska doser utsöndras långsamt (till exempel "Aminazin" i en dos på 50 mg / dag utsöndras inom 3 veckor). Naturen av förgiftning med läkemedel med fenotiazinderivat beror på ålder, kön, dos och har inga specifika symtom. Efter döden kan dessa föreningar och deras metaboliter kvarstå i människokroppen i 3 månader. Diagnos av förgiftade patienter utförs genom att studera urin och blod.
Kvantitativ bestämning av derivat utförs med flera metoder:
- syra-bastitrering;
- cerimetri (redoxtitrering med cerium);
- spektrofotometrisk metod (används för att analysera fabrikstillverkade läkemedel);
- Kjeldahl-metoden;
- jodometri;
- fotokolorimetrisk metod;
- gravimetri;
- indirekt komplexometrisk titrering.
Klassificering
På karaktären av den uttalade farmakologiska effekten särskiljs två huvudgrupper av dessa läkemedel:
- 10-alkylderivat (neuroleptiska, lugnande och antiallergiskaeffekt);
- 10-acylderivat (används vid behandling av hjärt-kärlsjukdomar).
Fenotiazinalkylderivaten inkluderar "Promazin", "Promethazine", "Chlorpromazine", "Levomepromazine", "Trifluoperazine". De har en lipofil grupp med ett tertiärt kväve i position 10 (se strukturdiagrammet ovan). Acylderivaten inkluderar "Moracizin", "Etacizin", som innehåller en karboxylgrupp i strukturen av aktiva molekyler.
Det finns också en annan klassificering - enligt arten av radikalerna vid kväveatomerna. Jämförande egenskaper för verkan av fentiazinderivat och deras fördelning på denna grund ges i tabellen nedan.
| Grupp av derivat | Huvudfarmakologisk effekt | Typisk representant | Frekvens av biverkningar |
| Alifatisk | Lätt antipsykotiskt och lugnande medel | Klorpromazin | Moderate |
| Piperaziner | Starkt antipsykotiskt medel, antiemetikum, måttligt antidepressivt medel, activating | Trifluoperazine | Hög |
| Piperidin | Lätt antipsykotisk, lugnande, ångestdämpande, korrigerande beteende | Thioridazine | Low |
Bland den nya generationens läkemedel är följande:
- antidepressiva medel ("Ftorocyzine");
- medel som expanderar kranskärlen ("Nonachlazine");
- antiarytmika ("Etacizin", "Etmozin");
- antiemetikum ("Tietylperazin").
Alifatiska derivat
Alifatiska fenotiazinderivat inkluderar läkemedel som:
- Klorpromazinhydroklorid (varunamn är Largactyl, Aminazine, Plegomazine).
- Levomepromazine ("Methotrimeprazine", "Tisercin", "Nozinan").
- Alimemazine ("Teralen", "Teraligen").
- Piportil ("Pipothiazine").
- Propazin ("Promazin").
En av de mest använda läkemedlen i denna grupp är klorpromazin. Det har följande effekt:
- antipsykotisk (minskar vanföreställningar, hallucinationer hos patienter med schizofreni, minskar aggressivitet);
- sedativa (eliminering av affekt, minskning av fysisk aktivitet, avlägsnande av akut psykos);
- sömntabletter (i höga doser);
- ångestdämpande (minskar rädsla, ångest, spänning);
- antiemetikum (används ibland för att kontrollera svåra kräkningar);
- antiallergisk (blockerar histaminreceptorer);
- muskelavslappnande medel (avslappningmuskler);
- hypotermisk (minskning av kroppstemperaturen på grund av undertryckning av det termoregulatoriska centret i hypotalamus);
- ökad anestesi, sömntabletter och andra läkemedel som hämmar det centrala nervsystemet.
Piperazinderivat
Piperazin-fenotiazinderivat inkluderar:
- Meterazine.
- Proklorperazin.
- Flufenazinhydroklorid ("Flufenazin", "Flufenazin", "Moditen").
- Etalerazine.
- Thioproperazin.
- Fluphenazine-decanoate ("Moditen-depot").
- Majeptil.
- Trifluoperazinhydroklorid ("Triftazine", "Stelazine").
- Perphenazine.
- Metofenazat ("Frenolon").
Dessa läkemedel är mer aktiva som antipsykotika, men de orsakar också mer uttalade biverkningar (extrapyramidala störningar). Frenolon har det minsta antalet sådana komplikationer.
Trifluoperazin är ett typiskt antipsykotiskt medel från gruppen fenotiazinderivat. Det har en mer aktiv effekt vid behandling av psykoser än klorpromazin. Lugnande och adrenoblockerande verkan minskar. Perfenazin och trifluoperazin används ofta som effektiva antiemetika vid sjukdomar orsakade av strålningsexponering. Moditen-depot kännetecknas av en längre verkan än andra läkemedel i denna grupp (den terapeutiska effekten varar i 1-2 veckor).
pipedinderivat
Piperidingruppfenotiazinderivat inkluderar följande läkemedel:
- Thioridazine (Sonapax).
- Pericyazin ("Neuleptil").
- Pipothiazine ("Piportil").
- Melleril.
- Thiodazine.
De här läkemedlen är mindre aktiva och har färre biverkningar. De har en bra lugnande effekt utan dåsighet. På grund av deras större säkerhet skrivs de ofta ut till patienter i hög ålder. Men när de tas i höga doser kan de orsaka kardiotoxiska effekter och förstörelse av näthinnan. Pipotiazin har en långtidseffekt i en månad, så det används vid behandling av allvarliga psykiska störningar i öppenvård.
Kontraindikationer och överdos
Kontraindikationer för användning av typiska antipsykotika för var och en av de tre grupperna som anges ovan visas i tabellen:
| Drogens namn | Restrictions | Överdos |
| "Chlorpromazine" |
1. Graviditet och amningsperiod. 2. Individuell intolerans mot komponenterna. 3. Koma, CNS-depression. 4. Allvarlig lever- eller njursvikt. 5. Kolelithiasis och urolithiasis. 6. Akut cerebrovaskulär olycka och hjärnskada under den akuta perioden. 7. Minskad produktion av sköldkörtelhormoner. 8. Hjärtsvikt vid dekompensationsstadiet, allvarliga hjärtpatologierkärlsystemet. 9. Tromboembolism, blodsjukdomar. 10. Ulcerösa lesioner i mag-tarmkanalen (i den akuta perioden). 11. Stängningsvinkelglaukom. 12. Barns ålder upp till 1 år. |
Neuroleptiskt syndrom (hög muskeltonus, psykiska störningar, feber), hypotoni, giftig leverskada, hypotermi |
| "Trifluoperazine" |
1. pp. 1-4, 8, 9 i föregående åtgärd. 2. Barn under 3 år. |
Hypotoni, arytmi, takykardi, störningar i synuppfattning och reflexer, chock, kramper, desorientering, andningsdepression, rastlöshet, hypotermi, pupillvidgning. |
| "Thioridazine" |
1. pp. 1-4, 6, 8, 12 (se "Klorpromazin"). 2. Porfyrins sjukdom. 3. Depression. 4. Med försiktighet, utse patienter med patologier enligt paragraferna. 4, 7, 10, 11 (se "Klorpromazin"), liksom alkoholmissbruk, bröstcancer, prostatahyperplasi, epilepsi, försämrad andningsfunktion, Reyes syndrom och i hög ålder. |
Sömnighet, urineringsproblem, koma, förvirring, muntorrhet, hypotoni, kramper, andningsdepression. |
Biverkningar
De flesta fenotiazinbaserade neuroleptika är "typiska" när det gäller biverkningar, det vill säga de orsakar extrapyramidala störningar (teckenparkinsonism):
- ökad muskeltonus;
- tremor;
- motorisk retardation (avmattning av aktiva rörelser);
- maskansikte, sällsynt blinkande;
- frysning i en position och andra symtom som gradvis ökar.
Fenotiazinantipsykotika orsakar följande vanligaste biverkningar:
- desorientering i rymden;
- allergiska reaktioner på hud och slemhinnor, pigmentering, känslighet för solljus;
- menstruationsoregelbundenhet;
- galaktorré (onormal utsöndring av mjölk från bröstkörtlarna, inte förknippad med amning);
- spastiska sammandragningar av musklerna i ansiktet och halsen;
- impotens;
- bröstförstoring;
- hypertermi;
- minskning av blodtrycket och dess fluktuationer;
- motorisk rastlöshet, rastlöshet;
- takykardi;
- sömnig;
- minskad produktion av spott- och matsmältningskörtlar, känsla av muntorrhet;
- nedsatt gastrointestinal motilitet;
- hemolytisk anemi;
- urinretention.
Många av dessa droger är beroendeframkallande när de tas på lång sikt.
Interaktion med andra droger
Begränsningar av samtidig administrering av fenotiazinderivat är förknippade med fenomen som leder till överdosering, ochbieffekter. Det rekommenderas inte att kombinera dem med följande ämnen:
- alkohol (förbättrade lugnande egenskaper);
- läkemedel som sänker blodtrycket vid högt blodtryck, betablockerare (utveckling av ortostatisk hypotoni);
- "Bromocriptine" (en ökning av koncentrationen av prolaktin i blodet, vilket leder till hormonella störningar);
- läkemedel som dämpar centrala nervsystemet (antikonvulsiva medel, narkotiska smärtstillande medel, barbiturater, sömntabletter) - förekomsten av svåra depressiva tillstånd och andra psykiska störningar;
- läkemedel för behandling av hypertyreos (överaktiv sköldkörtel) och produkter som innehåller litium, eftersom detta ökar sannolikheten för extrapyramidala störningar och ökar deras svårighetsgrad;
- antikoagulantia (utveckling av agranulocytos, kliniskt manifesterad i form av frekventa infektionssjukdomar, ulcerösa lesioner i slemhinnorna; dess komplikationer är giftig hepatit, lunginflammation, nekrotisk enteropati).
För mer information om indikationer, kontraindikationer och biverkningar, se instruktionerna för dessa läkemedel.
