Processen genom vilken en cell kan döda sig själv kallas programmerad celldöd (PCD). Denna mekanism har flera varianter och spelar en viktig roll i fysiologin hos olika organismer, särskilt flercelliga. Den vanligaste och välstuderade formen av CHF är apoptos.
Vad är apoptos
Apoptos är en kontrollerad fysiologisk process av cellsjälvdestruktion, kännetecknad av gradvis förstörelse och fragmentering av dess innehåll med bildandet av membranvesiklar (apoptotiska kroppar), som sedan absorberas av fagocyter. Denna genetiska mekanism aktiveras under påverkan av vissa interna eller externa faktorer.
Med denna variant av död går cellinnehållet inte utöver membranet och orsakar inte inflammation. Dysreglering av apoptos leder till allvarliga patologier som okontrollerad celldelning eller vävnadsdegeneration.
Apoptos är bara en av flera former av programmerad celldöd (PCD), så det är ett misstag att identifiera dessa begrepp. Till de berömdatyper av cellulär självdestruktion inkluderar också mitotisk katastrof, autofagi och programmerad nekros. Andra mekanismer för PCG har ännu inte studerats.
Orsaker till cellapoptos
Anledningen till att utlösa mekanismen för programmerad celldöd kan vara både naturliga fysiologiska processer och patologiska förändringar orsakade av inre defekter eller exponering för yttre negativa faktorer.
Vanligtvis balanserar apoptos processen för celldelning, reglerar deras antal och främjar vävnadsförnyelse. I det här fallet är orsaken till HGC vissa signaler som är en del av homeostaskontrollsystemet. Med hjälp av apoptos förstörs engångsceller eller celler som fyllt sin funktion. Således elimineras det ökade innehållet av leukocyter, neutrofiler och andra element av cellulär immunitet efter slutet av kampen mot infektionen just på grund av apoptos.
Programmerad död är en del av reproduktionssystemens fysiologiska cykel. Apoptos är involverad i processen för oogenes och bidrar också till att ägget dör i frånvaro av befruktning.
Ett klassiskt exempel på cellapoptos inblandning i vegetativa systems livscykel är höstens lövfall. Termen i sig kommer från det grekiska ordet apoptosis, som bokstavligen översätts som "fallande".
Apoptos spelar en viktig roll i embryogenes och ontogenes, när vävnader förändras i kroppen och vissa organ atrofi. Ett exempel är försvinnandet av hinnorna mellan fingrarna på extremiteterna hos vissa däggdjur eller svansdöden under metamorfos.grodor.
Apoptos kan utlösas av ackumulering av defekta förändringar i cellen till följd av mutationer, åldrande eller mitotiska fel. En ogynnsam miljö (brist på näringsämnen, syrebrist) och patologiska yttre påverkan som medieras av virus, bakterier, toxiner etc. kan vara orsaken till lanseringen av CHC. Dessutom, om den skadliga effekten är för intensiv, gör cellen det inte har tid att utföra apoptosmekanismen och dör som ett resultat utveckling av den patologiska processen - nekros.
Morfologiska och strukturella-biokemiska förändringar i cellen under apoptos
Apoptosprocessen kännetecknas av en viss uppsättning morfologiska förändringar, som kan observeras med mikroskopi i en vävnadspreparation in vitro.
De huvudsakliga egenskaperna hos cellapoptos inkluderar:
- återuppbygga cytoskelettet;
- seal cell content;
- kromatinkondensation;
- kärnfragmentering;
- cellvolymminskning;
- rynkning av membrankonturen;
- bubbelbildning på cellytan,
- förstörelse av organeller.
Hos djur kulminerar dessa processer i bildandet av apoptocyter, som kan uppslukas av både makrofager och närliggande vävnadsceller. Hos växter sker inte bildandet av apoptotiska kroppar, och efter nedbrytningen av protoplasten finns skelettet kvar icellvägg.
Förutom morfologiska förändringar åtföljs apoptos av ett antal omarrangemang på molekylär nivå. Det finns en ökning av lipas- och nukleasaktiviteter, vilket medför fragmentering av kromatin och många proteiner. Innehållet av cAMP ökar kraftigt, cellmembranets struktur förändras. I växtceller observeras bildandet av jättevakuoler.
Hur skiljer sig apoptos från nekros
Den största skillnaden mellan apoptos och nekros ligger i orsaken till cellnedbrytning. I det första fallet är källan till förstörelse själva cellens molekylära verktyg, som arbetar under strikt kontroll och kräver utgifter för ATP-energi. Med nekros uppstår passivt upphörande av livet på grund av yttre skadliga effekter.
Apoptos är en naturlig fysiologisk process utformad på ett sådant sätt att den inte skadar omgivande celler. Nekros är ett okontrollerat patologiskt fenomen som uppstår till följd av kritiska skador. Därför är det inte förvånande att mekanismen, morfologin och konsekvenserna av apoptos och nekros i många avseenden är motsatta. Men det finns också gemensamma drag.
| Processkarakteristik | apoptos | Nekros |
| cellvolym | minskar | increasing |
| membranintegritet | underhållen | violated |
| inflammatorisk process | missing | develops |
| ATP-energi | expending | not used |
| kromatinfragmentering | tillgänglig | present |
| en kraftig minskning av ATP-koncentrationen | är | är |
| resultat av processen | fagocytos | släpp av innehåll i det intercellulära utrymmet |
I händelse av skada utlöser cellerna mekanismen för programmerad död, inklusive för att förhindra nekrotisk utveckling. Nyligen genomförda studier har dock visat att det finns en annan icke-patologisk form av nekros, som också kallas PCD.
Biologisk betydelse av apoptos
Trots att apoptos leder till celldöd är dess roll för att upprätthålla hela organismens normala funktion mycket stor. Följande fysiologiska funktioner utförs på grund av PCG-mekanismen:
- upprätthålla en balans mellan cellproliferation och död;
- uppdatering av vävnader och organ;
- eliminering av defekta och "gamla" celler;
- skydd mot utveckling av patogen nekros;
- förändring av vävnader och organ under embryogenes och ontogenes;
- ta bort onödiga element som har fyllt sin funktion;
- eliminering av celler som är oönskade eller farliga för kroppen (mutant, tumör, infekterad med ett virus);
- förebyggande av infektion.
Apoptos är således ett av sätten att upprätthålla cellvävnadshomeostas.
I växterapoptos utlöses ofta för att blockera spridningen av vävnadsinfekterande parasitiska agrobakterier.
stadier av celldöd
Det som händer med en cell under apoptos är resultatet av en komplex kedja av molekylära interaktioner mellan olika enzymer. Reaktioner fortsätter som en kaskad, när vissa proteiner aktiverar andra, vilket bidrar till den gradvisa utvecklingen av dödsscenariot. Denna process kan delas in i flera steg:
- Induktion.
- Aktivering av proapoptotiska proteiner.
- Aktivering av caspase.
- Förstörelse och omstrukturering av cellorganeller.
- Bildning av apoptocyter.
- Förberedelse av cellfragment för fagocytos.
Syntesen av alla komponenter som är nödvändiga för att lansera, implementera och kontrollera varje steg är genetiskt baserad, vilket är anledningen till att apoptos kallas programmerad celldöd. Aktiveringen av denna process är under strikt kontroll av regulatoriska system, inklusive olika hämmare av CHG.
Molekylära mekanismer för cellapoptos
Utvecklingen av apoptos bestäms av den kombinerade verkan av två molekylära system: induktion och effektor. Det första blocket är ansvarigt för den kontrollerade lanseringen av ZGK. Det inkluderar de så kallade dödsreceptorerna, Cys-Asp-proteaser (kaspaser), ett antal mitokondriella komponenter och pro-apoptotiska proteiner. Alla element i induktionsfasen kan delas in i triggers (deltagar i induktion) och modulatorer som ger transduktion av dödssignalen.
Effektorsystemet består av molekylära verktyg som säkerställer nedbrytning och omstrukturering av cellulära komponenter. Övergången mellan den första och den andra fasen sker vid stadiet av den proteolytiska kaspaskaskaden. Det är på grund av komponenterna i effektorblocket som celldöd inträffar under apoptos.
Apoptosfaktorer
Strukturella-morfologiska och biokemiska förändringar under apoptos utförs av en viss uppsättning specialiserade cellulära verktyg, bland vilka de viktigaste är kaspaser, nukleaser och membranmodifierare.
Kaspaser är en grupp enzymer som skär peptidbindningar vid asparaginrester och fragmenterar proteiner till stora peptider. Innan apoptos börjar är de närvarande i cellen i ett inaktivt tillstånd på grund av inhibitorer. Huvudmålen för kaspaser är kärnproteiner.
Nukleaser är ansvariga för att skära DNA-molekyler. Särskilt viktigt i utvecklingen av apoptos är det aktiva endonukleaset CAD, som bryter kromatinregioner i regionerna av länksekvenser. Som ett resultat bildas fragment med en längd av 120-180 nukleotidpar. Den komplexa effekten av proteolytiska kaspaser och nukleaser leder till deformation och fragmentering av kärnan.
Cellmembranmodifierare - bryter asymmetrin i bilipidlagret och gör det till ett mål för fagocytiska celler.
Nyckelrollen i utvecklingen av apoptos tillhör kaspaser, som gradvis aktiverar alla efterföljande mekanismer för nedbrytning och morfologisk omarrangemang.
Caspasens roll i cellulärdöd
Caspasfamiljen innehåller 14 proteiner. Vissa av dem är inte inblandade i apoptos, medan resten är indelade i 2 grupper: initiatoriska (2, 8, 9, 10, 12) och effektorer (3, 6 och 7), som annars kallas andra klassens kaspaser. Alla dessa proteiner syntetiseras som prekursorer - prokaspaser, aktiverade av proteolytisk klyvning, vars essens är frigörandet av den N-terminala domänen och uppdelningen av den återstående molekylen i två delar, därefter associerade till dimerer och tetramerer.
Initiatorkaspaser krävs för att aktivera en effektorgrupp som uppvisar proteolytisk aktivitet mot olika vitala cellulära proteiner. Andra skiktets kaspassubstrat inkluderar:
- DNA-reparationsenzymer;
- p-53 proteininhibitor;
- poly-(ADP-ribos)-polymeras;
- hämmare av DNase DFF (destruktion av detta protein leder till aktivering av CAD-endonukleas), etc.
Det totala antalet mål för effektorkaspaser är mer än 60 proteiner.
Hämning av cellapoptos är fortfarande möjlig vid aktiveringsstadiet av initiatorprokaspaser. När effektorkaspaser är aktiverade blir processen oåterkallelig.
Apoptosaktiveringsvägar
Signalöverföring för att starta cellapoptos kan utföras på två sätt: receptor (eller extern) och mitokondriell. I det första fallet aktiveras processen genom specifika dödsreceptorer som uppfattar externa signaler, som är proteiner från familjen TNF (tumörnekrosfaktor) eller Fas-ligander som finns på ytanT-killers.
Receptorn inkluderar 2 funktionella domäner: en transmembran (designad för att binda till liganden) och en "dödsdomän" orienterad inuti cellen, vilket inducerar apoptos. Mekanismen för receptorvägen är baserad på bildandet av ett DISC-komplex som aktiverar initiatorkaspaserna 8 eller 10.
Montering börjar med interaktionen av dödsdomänen med intracellulära adapterproteiner, som i sin tur binder initiatorprokaspaser. Som en del av komplexet omvandlas de senare till funktionellt aktiva kaspaser och utlöser en ytterligare apoptotisk kaskad.
Mekanismen för den interna vägen är baserad på aktiveringen av den proteolytiska kaskaden av specifika mitokondriella proteiner, vars frisättning kontrolleras av intracellulära signaler. Frigörandet av organellkomponenter sker genom bildandet av enorma porer.
Cytochrome c spelar en speciell roll i lanseringen. Väl i cytoplasman binder denna komponent i elektrotransportkedjan till Apaf1-proteinet (en apoptotisk proteasaktiverande faktor), vilket leder till aktiveringen av det senare. Apaf1 binds sedan av initiatorprokaspaser 9, som utlöser apoptos genom en kaskadmekanism.
Kontroll av den inre vägen utförs av en speciell grupp av proteiner från Bcl12-familjen, som reglerar frisättningen av intermembrankomponenter i mitokondrier till cytoplasman. Familjen innehåller både pro-apoptotiska och anti-apoptotiska proteiner, varvid balansen mellan dessa avgör om processen kommer att startas.
En av de kraftfulla faktorerna som utlöser apoptos av mitokondriella mekanismen är reaktivaformer av syre. En annan betydande inducerare är p53-proteinet, som aktiverar den mitokondriella vägen i närvaro av DNA-skada.
Ibland kombinerar starten av cellapoptos två sätt samtidigt: både externt och internt. Det senare tjänar vanligtvis till att förbättra receptoraktiveringen.
